Действие

  • нейтрализация микробных токсинов
  • нейтрализация вирусов
  • связывание патогенных антител

Состав

  • Иммуноглобулины класса G
  • Мальтоза (стабилизатор)

Показания

  • Тяжелые формы бактериальных и вирусных инфекций.
  • Комплексное лечение гнойно-септических заболеваний.
  • Первичный и вторичный синдром дефицита антител
  • Аутоиммунные заболевания
  • Заболевания крови
  • Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Противопоказания

Есть противопоказания, перед применением необходима консультация врача.

Эксклюзивный дистибьютор:
ЗАО “АПФ-трейдинг”

Производитель: ЗАО "Иммуно-Гем"

Регистрационный номер: ЛС-000412-011208

Я являюсь специалистом медицинского профиля
вернуться

Внутривенный иммуноглобулин в ревматологической практике

С.С. Константинович 


27.04.2012

Соловьев Сергей  Константинович   —  д. м. н., профессор, заведующий   лабораторией  интенсивных методов  лечения  ФГБУ «Научно-исследовательский   институт   ревматологии   РАМН» 

Проанализированы литературные источники, посвященные изучению эффективности внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) при аутоиммунных ревматических заболеваниях.

Основные положения: эффективность ВВИГ доказана при болезни Кавасаки, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, дерматомиозите и др. Применение ВВИГ целесообразно при иммунодефиците, инфекционных осложнениях, в случаях неэффективности глюкокортикоидов и цитостатиков у лиц с аутоиммунными цитопениями, поражением ЦНС и васкулитом. При антифосфолипидном синдроме ВВИГ может быть эффективным при угрозе потери плода и отсутствии эффекта антикоагулянтов. В качестве препарата выбора для заместительной терапии предлагается отечественный иммуноглобулин IV поколения.

Первые сообщения о терапевтическом применении внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) относятся к 50-м годам ХХ века [14]. За последующие 30 лет разработаны технологии, позволяющие использовать высокоочищенный препарат с содержанием не менее 95% мономера иммуноглобулина (Ig) G. ВВИГ изготавливают из сыворотки 10 000–15 000 здоровых доноров с использованием технологий, практически полностью исключающих возможность заражения вирусными гепатитами, ВИЧи другими инфекциями. ВВИГ является важным средством для лечения иммунодефицитных состояний и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей. Механизм действия препаратов ВВИГ достаточно сложен. Предполагают, что он зависит от строения молекулы Ig и наличия других субстанций, содержащихся в препарате (цитокинов, растворимых цитокиновых рецепторов, мальтозы, антител, факторов роста и др.). Выделяют несколько независимых путей его реализации:

• блокирование Fc-рецепторов на поверхности фагоцитов;

 • нейтрализация аутоантител по принципу «идиотип — антиидиотип»;

• снижение синтеза аутоантител по механизму обратной связи;

• подавление дифференцировки дендритических клеток;

• изменение соотношения субпопуляций Th1/Th2 Т-лимфоцитов, уменьшение числа естественных клеток-киллеров;

• действие неиммуноглобулиновых растворимых веществ (CD4, CD8 и антигена HLA II класса MHC-II);

• образование ковалентной и нековалентной связи между молекулой ВВИГ и продуктами активации комплемента, особенно белками C3b и C4b c подавлением образования мембранолитического комплекса;

• действие высокоаффинных нейтрализующих антител к ИЛ-1α, ИЛ-6, фактору некроза опухоли (ФНО) в количествах, необходимых для эффективного подавления активности циркулирующих патогенных цитокинов или их синтеза Т-лимфоцитами;

• нейтрализация суперантигенов (бактериальные токсины, эндотоксины и вирусы).

ВВИГ является важным компонентом лечения и при различных аутоиммунных заболеваниях. В начале 80-х годовотметили блестящий эффект ВВИГ у детей, страдающих идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, рефрактерных к стандартным методам терапии [12]. Потенциальная возможность использовать ВВИГ для коррекции аутоиммунных нарушений способствовала его широкому применению в лечении аутоиммунных, в том числе ревматических (РЗ), заболеваний.

Применение внутривенного иммуноглобулина при аутоиммунных заболеваниях

Эффективность ВВИГ доказана при:

• болезни Кавасаки;

• дерматомиозите (у взрослых и ювенильный);

• идиопатической тромбоцитопенической пурпуре;

• синдроме Гийена — Барре;

• хронической демиелинизирующей воспалительной полинейропатии;

• редком миастеническом синдроме Ламберта — Итона.

Эффективность ВВИГ не доказана при:

• системной красной волчанке (СКВ);

• антифосфолипидном синдроме (АФС);

• ревматоидном артрите (РА);

• ювенильном хроническом артрите;

• полимиозите (ПМ);

• системном васкулите.

ВВИГ при аутоиммунных РЗ обычно применяется в дозах 2 г/кг в месяц: по 1 г/кг в течение 2 дней или по 0,4 г/кг в течение 5 дней. Курсы лечения повторяются ежемесячно, так как период полужизни ИГ составляет от 4 до 6 недель [29].

Ревматоидный артрит

РА — хроническое воспалительное РЗ, характеризующееся симметричным эрозивным артритом периферических суставов и системным воспалительным поражением внутренних органов. Терапия РА основана на применении базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов (ГК) и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). В ранних исследованиях была продемонстрирована результативность ВВИГ у больных с неэффективностью БПВП и НПВП. Так в работе C. Muskatи соавт. ВВИГ был назначен 10 больным РА, длительно леченным преднизолоном и БПВП (ауранофином, гидроксихлорохином, пеницилламином). Препарат назначался в дозе 400 мг/кг в течение 2 дней, затем ежемесячно в этой же дозировке в течение года. Было установлено, что применение ВВИГ способствует уменьшению интенсивности артрита и снижению уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови к шестому месяцу терапии [26].

Однако последующие рандомизированные исследования не продемонстрировали статистически значимой эффективности ВВИГ у больных РА. В клинической практике применение ВВИГ при РА может быть обоснованно при системных проявлениях (полинейропатии, аутоиммунной анемии и тромбоцитопении), а также при инфекционных осложнениях с развитием иммунодефицита.

Системная красная волчанка

СКВ — системное аутоиммунное РЗ, характеризующееся иммуновоспалительным повреждением тканей и нарушением функции внутренних органов, обусловленным гиперпродукцией широкого спектра аутоантител. В основе терапии СКВ лежит назначение ГК, цитостатиков (ЦТ), гидроксихлорохина, а в последнее время — ГИБП (анти-В-клеточной терапии ритуксимабом). Описано около 30 случаев эффективности ВВИГ при различных проявлениях СКВ: панцитопении, тромбоцитопении, поражении ЦНС, плеврите, кардите, васкулите, гематофагоцитарном синдроме, мембранозном волчаночном нефрите. Несколько рандомизированных исследований также продемонстрировали относительную эффективность назначения ВВИГ при СКВ. Так, W.P.Maierи соавт. описывают лечение 7 больных СКВ с тромбоцитопенией, у которых инфузии ВВИГ привели к быстрому повышению числа тромбоцитов, при развитии рецидива повторные курсы ВВИГ были неэффективны [18]. По некоторым данным, ВВИГ у больных СКВ с тромбоцитопенией более эффективен при отсутствии антител к тромбопоэтину и гликопротеину GPIIb/IIIa [35]. Попытки комбинированной терапии (ВВИГ + высокие дозы ГК) у больных СКВ с аутоиммунной тромбоцитопенией оказались более удачными. В контролируемом исследовании P. Jacobs, L. Wood при применении комбинированной терапии повышение числа тромбоцитов наблюдалось на несколько дней раньше, чем при монотерапии ВВИГ и ГК [22].

В большом неконтролируемом исследовании у 17 из 20 пациентов с СКВ применение ВВИГ (от 1 до 9 инфузий) привело к существенному снижению индекса активности (Systemic Lupus Activity Measure, SLAM). Наиболее чувствительными к терапии ВВИГ оказались лихорадка, артрит, тромбоцитопения и нейропсихиатрические проявления СКВ [25]. Похожие результаты получены и в других исследованиях. Как правило, для достижения эффекта требовались 2 курса ВВИГ, длительность эффекта не превышала двух недель, что требовало проведения повторных курсов. Уменьшение клинической активности СКВ после инфузий ВВИГ сопровождалось снижением уровня антител к ДНК, нормализацией комплемента и СОЭ [11, 13].

Определенный практический интерес представляют данные об эффективности ВВИГ при волчаночном нефрите. В исследовании C. Linиз 8 пациентов с IV типом волчаночного нефрита по классификации ВОЗ, резистентных к терапии ГК и ЦТ, у трех отмечено значительное клиническое улучшение после применения ВВИГ, сопровождавшееся снижением протеинурии, уменьшением депозиции IgG в клубочках при повторной биопсии [13]. У 5 пациентов было достигнуто частичное улучшение, ни в одном случае не зафиксировано прогрессирования заболевания и ухудшения функции почек. Описанное в другом исследовании применение нескольких курсов ВВИГ у 7 больных мембранозным и мембранозно-пролиферативным волчаночным нефритом привело к снижению протеинурии в течение 6 месяцев наблюдения [20]. Хорошо известно, что циклофосфамид (ЦФ) является одним из наиболее эффективных средств в лечении волчаночного нефрита. Тем более интересен тот факт, что в одном рандомизированном исследовании ежемесячные инфузии ВВИГ в течение 18 месяцев у больных с III–IV классом волчаночного нефрита оказались столь же эффективны, что и ЦФ, по влиянию на протеинурию и клиренс креатинина [15].

Одно из последних крупных исследований эффективности ВВИГ при СКВ опубликовано Y.Shererи соавт. в 2008 г. Авторами были проанализированы случаи лечения 62 больных СКВ, получавших от 2 до 12 курсов ВВИГ в низких дозах (не более 0,5 г/кг) с интервалами между курсами 3–7 недель. Было установлено, что курсы низких доз Ig эффективны в 93 и 100% случаев соответственно у больных с лихорадкой и язвенным стоматитом, в 75% — с эритематозными высыпаниями, у 60 и 70% больных соответственно с плевритом и перикардитом; в 57 и 88% случаев соответственно они приводили к уменьшению цилиндрурии и гематурии. Снижение активности СКВ на фоне терапии ВВИГ подтверждалось уменьшением индекса SLEDAI по сравнению с исходными значениями через 2 месяца в 2 раза и через 8 месяцев в 3 раза [27].

Отсутствие полноценных двойных слепых рандомизированных исследований ВВИГ не позволяет рекомендовать препарат для лечения СКВ. Однако применение ВВИГ вполне оправданно при развитии тромбоцитопении, сопровождающейся кровотечением. ВВИГ у больных СКВ может использоваться при тяжелом поражении ЦНС, особенно в случаях недостаточной эффективности ГК и ЦФ, при угрозе развития интеркуррентной инфекции на фоне иммунодефицита. В последних работах появляются новые подходы к изучению механизма действия ВВИГ, в частности предполагается его влияние на усиление супрессорной функции Т-регуляторных клеток, играющих ключевую роль при СКВ [17].

Системные васкулиты

При васкулите (болезни Кавасаки) главная причина смерти состоит в поражении коронарных артерий с последующим развитием аневризмы. ВВИГ является основным методом лечения васкулита. Уже в 1986 г. эффективность ВВИГ при болезни Кавасаки была доказана в рандомизированном контролируемом исследовании, раннее назначение ВВИГ (до 10 дней от начала болезни) более чем в 3 раза уменьшало риск развития аневризмы [32].

В литературе имеется множество описаний случаев и небольших пилотных исследований, подтверждающих достаточно высокую эффективность инфузий ВВИГ у больных пурпурой Шенлейн — Геноха, узелковым полиартериитом, гранулематозом Вегенера, микроскопическим полиангиитом, синдромом Чарга — Стросса. Как правило, описывается длительная (до 1 года) полная клиническая ремиссия, сопровождающаяся значительным снижением уровня ANCA и восстановлением функции жизненно важных органов [5, 16, 23, 34]. В единственном рандомизированном клиническом исследовании один курс ВВИГ у больных с гранулематозом Вегенера и микроскопическим полиангиитом оказался эффективнее плацебо через 3 месяца от начала терапии [34]. Логично предположить, что повторные курсы ВВИГ будут поддерживать эффект, достигнутый при проведении первого курса [31].

Воспалительные миопатии

Воспалительные миопатии — ПМ и дерматомиозит (ДМ) — как у взрослых, так и у детей в подавляющем большинстве случаев хорошо поддаются терапии высокими дозами ГК и ЦТ (метотрексата, азатиоприна, циклоспорина А, циклофосфамида). В то же время у части больных наблюдается рефрактерность к применению стандартной терапии или развиваются побочные эффекты, не позволяющие проводить адекватную терапию ГК и ЦТ. В литературе имеется много описаний случаев и небольших пилотных наблюдений, в которых курсы ВВИГ оказывали достаточно быстрый эффект, приводили к увеличению мышечной силы, исчезновению поражений кожи, нормализации ферментов и способствовали уменьшению дозы преднизолона [4, 6–9, 21, 24, 30, 33]. В единственном двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании M. C. Dalakas и соавт. доказано преимущество ВВИГ перед плацебо у больных ДМ [9].

Эффективность ВВИГ считается доказанной, а его назначение — обоснованным у взрослых больных ДМ. Однако несмотря на многочисленные сообщения о его эффективности вопрос о назначении ВВИГ при ювенильном ДМ или ПМ остается открытым. Необходимо проведение многоцентровых рандомизированных клинических исследований, позволяющих в полной мере оценить его эффективность и безопасность как у взрослых, так и у детей. В клинической практике ВВИГ назначают при неэффективности/непереносимости больших доз ГК по 1 мг/кг курсом от 3 до 5 дней подряд, курс повторяют ежемесячно вплоть до достижения значимого эффекта.

Антифосфолипидный синдром

ВВИГ используется для лечения как первичного, так и вторичного АФС, ассоциированного с СКВ. Одной из основных задач терапии АФС является предотвращение выкидышей на ранних сроках беременности. Первое сообщение об успешном применении ВВИГ относится к 1988 г., когда L. Carrerasи соавт. сообщили о ежемесячном применении инфузий ВВИГ у женщины с позитивным lupusanticoagulantи привычным выкидышем [28]. Дальнейшие многочисленные работы, посвященные описаниям отдельных случаев или небольших серий наблюдений за пациентами, в целом подтверждали рекомендации L. Carreras, однако применение ВВИГ, как правило, сочеталось с подкожным введением Гепарина и назначением ацетилсалициловой кислоты (АСК).

Двойное слепое рандомизированное контролируемое клиническое исследование (ВВИГ + АСК + Гепарин vs плацебо + АСК + Гепарин) было проведено D. Branchи соавт. у 16 больных с привычным выкидышем, разделенных на две группы [1]. Результаты исследования показали высокую эффективность как стандартной терапии, так и ежемесячных инфузий Ig. Доказательств того, что применение ВВИГ более эффективно по сравнению со стандартной терапией при АФС, получено не было, однако только последующие исследования с большим количеством больных могут дать окончательный ответ на вопрос о целесообразности применения ВВИГ при АФС с невынашиванием беременности. Одно из последних исследований, проведенное в Китае у 60 у женщин с АФС и невынашиванием беременности, показало высокую эффективность инфузий ВВИГ [10].

Другие ревматические болезни

В литературе имеются единичные сообщения о высокой эффективности ВВИГ при системной склеродермии [3], синдроме Стилла [2] и болезни Шегрена [19].

Побочные эффекты терапии внутривенным иммуноглобулином

ВВИГ обычно хорошо переносится. Как и для любого белкового препарата, для ВВИГ наиболее характерны инфузионные реакции: гриппоподобный синдром, лихорадка,

 

головная боль, миалгии, тошнота, головокружение, зудящая сыпь, колебания артериального давления. Значительно реже встречается анафилаксия, связанная с дефицитом IgA, который определяется с частотой не более чем 1 : 700 в популяции. Тем не менее уровень IgA необходимо проверять до назначения ВВИГ. Еще реже могут наблюдаться острая почечная недостаточность и асептический менингит, механизмы развития которых недостаточно изучены [29].

Выбор препарата

В настоящее время на рынке представлены в основном зарубежные препараты ВВИГ IV поколения, отвечающие требованиям: безопасности, длительности хранения, содержания мономера IgG ≥ 95%. Хорошо известны на отечественном рынке такие препараты, как Октагам, Пентаглобин, Интраглобин и др. Во всем мире применение ВВИГ существенно ограниченно из-за их высокой стоимости. В связи с этим принципиальное значение имеет производство отечественных препаратов, не уступающих по своим свойствам зарубежным аналогам. Среди отечественных ВВИГ особое место занимает Габриглобин - IgG — первый российский препарат, имеющий неповрежденную молекулу IgG, период полувыведения которого составляет около 30 суток, содержание мономера IgG — более 95%. Препарат имеет величину рН 4,2 и является единственным отечественным иммуноглобулином IV поколения, пригодным для заместительной терапии. Габриглобин - IgG прошел клинические испытания в НИИ ревматологии РАМН, оказавшись высокоэффективным у больных тромбоцитопенией, ассоциированной с СКВ и болезнью Шегрена, у пациентов с АФС и поражениями ЦНС при аутоиммунных РЗ.

Заключение

Внутривенный иммуноглобулин, за исключением болезни Кавасаки и дерматомиозита у взрослых, не является препаратом выбора для лечения больных с аутоиммунными ревматическими заболеваниями. В клинической практике применение внутривенного иммуноглобулина целесообразно при развитии иммунодефицита, инфекционных осложнений, а также в случаях неэффективности глюкокортикоидов и цитостатиков у лиц с аутоиммунными цитопениями, поражением центральной нервной системы и васкулитом. При антифосфолипидном синдроме применение внутривенного иммуноглобулина может быть эффективным при угрозе потери плода и отсутствии эффекта антикоагулянтов.

Литература

1. A multicenter, placebo-controlled pilot study of intravenous immune globulin treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy. The Pregnancy Loss Study Group / D. Branch [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 182. № 1. Pt. 1. P. 122–127.

2. Adult onset still’s disease and collapsing glomerulopathy: successful treatment with intravenous immunoglobulins and mycophenolate mofetil / P. N. Bennett [et al.] // Rheumatology (Oxf.). 2004. Vol. 43. № 6. P. 795–799.

3. Baleva M. The role of intravenous immunoglobulin preparations in the treatment of systemic sclerosis / M. Baleva, K. Nikolov // Int. J. Rheumatol. 2011: 829751. Epub. 2011, Nov.2.

4. Barron K. S. Intravenous immunoglobulin therapy: magic or black magic / K. S. Barron, M. R. Sher, E. D. Silverman // J. Rheumatol. 1992. Vol. 33. Suppl. P. 94–97.

5. Boman S. Dramatic responses to intravenous immunoglobulin in vasculitis / S. Boman, J. L. Ballen, J. S. Seggev // J. Intern. Med. 1995. Vol. 238. № 4. P. 375–377.

6. Cherin P. Current therapy for polymyositis and dermatomyositis // Rev. Med. Interne. 2008. Spec. № 2. P. 9–14.

7. Cherin P. Immunoglobulins: multiple potential therapeutic proteins for use in autoimmune disorders / P. Cherin, T. Grivel // Rev. Med. Interne. 2010. Suppl. 9. P. H12–16.

8. Cherin P. Treatment by Ig IV of polymyositis and dermatomyositis: literature revie // Rev. Med. Interne. 2004. Spec. № 3. P. 6–9.

9. Dalakas M. C. Inflammatory myopathies: management of steroid resistance // Curr. Opin. Neurol. 2011. Vol.24. № 5. P. 457–462.

10. Effectiveness of intravenous immunoglobulin therapy in treating unexplained recurrent spontaneous abortion and its effect on the level of serum soluble human leucocyte antigen G / X. G. Sun [et al.] // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2010. Vol. 32. № 5. P. 483–487.

11. High dose intravenous immunoglobulins in systemic lupus erythematosus: clinical and serological results of a pilot study / J. O. Schroeder [et al.] // J. Rheumatol. 1996. Vol. 23. № 1. P. 71–75.

12. High-dose intravenous gammaglobulins for idiopatic thrombocytopenic purpura in childhood / P. Imbach [et al.] // Lancet. 1981. Vol. 1. № 8232. P. 1228–1230.

13. Improvement of histological and immunological change in steroid and immunosuppressive drugresistant lupus nephritis by high-dose intravenous gamma globulin / C. Y. Lin, H. C. Hsu, H. Chiang // Nephron. 1989. Vol. 53. № 4. P. 303–310.

14. Intravenous administration of human gammaglobulin / S. Barandun [et al.] // Vox Sang. 1962. Vol. 7. P. 157–174.

15. Intravenous immunoglobulin compared with cyclophosphamide for proliferative lupus nephritis / J. N. Bolitis [et al.] // Lancet. 1999. Vol. 354. № 9178. P.569–570.

16. Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistant disease activity / D. R. Jayne [et al.] // QJM. 2000. Vol. 93. № 7. P. 433–439.

17. Intravenous immunoglobulin therapy affects T regulatory cells by increasing their suppressive function / A. Kessel [et al.] // J. Immunol. 2007. Vol. 179. № 8. P. 5571–5575.

18. Intravenous immunoglobulin therapy in systemic lupus erythematosus-associated thrombocytopenia / W. P. Maier [et al.] // Arthritis Rheum. 1990. Vol. 33. № 9. P. 1233–1239.

19. Intravenous immunoglobulin treatment in painful sensory neuropathy without sensory ataxia associated with Sjцgren’s syndrome / M. Kizawa [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2006. Vol. 77. № 8. P. 967–969.


Доктор.Ру Специальный выпуск, 23-27 апреля 2012 года

Версия для печати